Por: Karla Anabel Quichimbo Contreras, miembro en ASOCEM-UCuenca.-

Introducción

El SARS CoV2, es un virus altamente patogénico, surgido en Wuhan, capital de la provincia de Hubei, China en diciembre del 2019. Los primeros pacientes reportaron fiebre, tos, y en casos severos, disnea e infiltración pulmonar bilateral, un cuadro similar a la neumonía viral. Sin embargo, el agente causal no fue identificado hasta inicios de enero del 2020 para luego recibir la denominación de SARS-CoV-2, y la enfermedad fue llamada COVID-19 por la OMS. La alta transmisibilidad del virus hizo que este se esparciera por todo el mundo, y en cuestión de pocos meses, alcanzó la proporción de pandemia (1). Tras esto se encendieron las alarmas a nivel mundial, a la vez que surgían nuevas preguntas sobre la enfermedad y el agente causal de la misma, siendo estos los estímulos que despertaron el interés científico para desentrañar los mecanismos inmunológicos y fisiopatológicos que subyacen a la enfermedad por COVID-19, y para comprender su interrelación con otras patologías. Las enfermedades autoinmunitarias, como la esclerosis múltiple (EM), han recibido especial atención, por los tratamientos de modificación de la enfermedad (DMT), con las que esta es tratada; las DMT pueden incidir en la susceptibilidad, el curso y la reinfección, y se teme que puedan tener alguna interferencia con las vacunas contra el SARS-CoV-2. Por tal razón, es imperativo conocer la relación que puede tener el virus con cada agente terapéutico y así generar una guía de tratamiento que no ponga en riesgo la vida de los pacientes con EM (2).

Generalidades

Los coronavirus (CoVs) pertenecen a la familia Coronaviridae, yse caracterizan por poseer una envoltura que protege a un ARN monocatenario positivo vírico y está compuesto de 26 a 32 kilobases que los caracteriza como el genoma vírico más largo entre los virus de ARN (3); su nombre surge debido a la relación morfológica con una corona, tras las observaciones por microscopía electrónica (4). En base a la secuencia de proteínas estos encuentran agrupados en cuatro géneros: delta-coronavirus, gamma-coronavirus, beta-coronavirus, y alfa-coronavirus. Los últimos infectan de manera principal a los seres humanos, mientras que los dos primeros infectan especialmente a las aves (5).

Se distinguen dos alfa-CoVs (229E, NL63) y cinco beta-CoVs con capacidad de causar enfermedades en humanos, y se los clasifican según su capacidad patogénica; los que poseen baja patogenicidad (229E, NL63, OC43, HKU1) causan reacciones leves, similares a un resfriado, y son endémicos (6). Por otro lado, los tres últimos CoVs han sido los responsables de los brotes del síndrome respiratorio agudo severo (2002), ocasionado por el SARS-CoV, el síndrome respiratorio de Oriente Medio (2011), causado por el MERS-CoV y SARS-CoV2 (2019), los cuales poseen una patogenicidad elevada y causan daño severo al tracto respiratorio inferior provocando infección y aumentando la susceptibilidad para el Síndrome de Distrés Respiratorio (SDRA) y manifestaciones extrapulmonares que abarcan desde alteraciones a nivel hematológico, linfático, gastrointestinal, cardiaco y renal, en el caso particular del SARS-CoV2 (3,7).

Respuesta inmunológica contra el SARS-CoV2

Estructuralmente, los coronavirus comprometen cuatro proteínas estructurales de base: Spike (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N), que son codificadas por la tercera parte de genoma vírico (ORFs). La dos terceras partes restantes del genoma contienen dos extensos campos de lectura abierta (ORF1a y ORF1b) que codifican 16 proteínas no estructurales (nsp1-16) (3,8). La proteína S es la responsable de la unión con el receptor de adhesión, que en el caso del SARS CoV2, se presume que puede ser el sulfato de heparina (HSPGs); el receptor de entrada es la enzima convertidora de angiotensina (ACE2), expresada en las células de diferentes tejidos del hospedero (8).

En un inicio se produce un aumento de la concentración del virus a nivel de la superficie celular, por la adhesión del virus con la membrana celular; a continuación, se da la unión con el receptor de entrada y la fusión membranal, para lo cual también resulta sustancial la presencia de la serín proteasa TMPRSS2 (8).

 El nivel de ACE2 decrece por la acción de la metaloproteasa ADAM del dominio 17; esta acción produce un aumento de los niveles de angiotensina II, aumentando la permeabilidad vascular. ADAM 17 también se encarga de convertir al receptor de IL-6 en su forma soluble (sIL-6Ra), que se unirá a IL-6 para formar STAT-3 y el factor potenciador nuclear kappa de las células beta (NF- κB), que comienzan con la activación de la cascada proinflamatoria. El virus infiltrante es reconocido por TLR intracelulares, activando la respuesta innata con la liberación de moléculas proinflamatorias, como IFN-1, TNFα, TGFꞵ, para destruir al virus, lo que de manera indirecta causa daño tisular. Por otra parte,  la respuesta adaptativa, una vez activada, induce la maduración de los linfocitos para  dar lugar a LT CD4⁺ y LT CD8⁺ con función citotóxica y la formación de IgM e IgG, por medio de las células plasmáticas, para contribuir en la opsonización del virus (9).

La sobreactivación de la respuesta inmune aumenta la depleción de las células T, ocasionando linfopenia, característica de los cuadros más severos de la enfermedad. También la elevación de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, ferritina, lactato deshidrogenasa, corroboran este proceso (7).

Se ha documentado que las manifestaciones extrapulmonares subyacentes a la infección por SARS-CoV2 pueden deberse a una invasión del virus a diferentes tejidos como el gastrointestinal, miocárdico, renal, neuronal; además, el daño del endotelio vascular puede desencadenar fenómenos trombóticos y disfunción microvascular por la activación de neutrófilos y macrófagos. Otras manifestaciones clínicas están asociadas a la desregulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (7).

Esclerosis Múltiple

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad del SNC de etiología inflamatoria que afecta a adultos jóvenes causando diversos grados de incapacidad física, cognitiva y. en algunas ocasiones, desequilibrios psiquiátricos (10).

Los linfocitos T del linaje Th1, Th17, CD8⁺ y los macrófagos juegan un rol importante en la inmunopatogénesis de la EM, ya que estos se agregan formando placas de en el sistema nervioso central, mediando la respuesta inflamatoria y el ataque inmunogénico en contra de las proteínas específicas de la vaina de mielina, seguido de una degeneración neuronal progresiva en regiones de la sustancia blanca del SNC (11,12).  Las lesiones están localizadas en diferentes regiones del encéfalo como en los ganglios basales, tronco encefálico y la médula espinal. En estadios iniciales de la enfermedad, ocurre un proceso de remielinización de las fibras nerviosas. Sin embargo, este proceso es transitorio por la destrucción progresiva de los oligodendrocitos, que, en las fases más avanzadas de la enfermedad, impide la restitución de las vainas de mielina, ocasionando daño neuronal definitivo, el factor responsable de las manifestaciones clínicas de la EM (9).

Es decir, las claves patológicas determinantes de la EM son: 1) Inflamación; 2) Desmielinización; 3) Pérdida axonal; 4) Gliosis (13). El primer proceso está precedido por una activación de los fagocitos y astrocitos por el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) por medio receptores de tipo Toll (TLR), lo que desencadena la activación de las vías de respuesta inmune, innata y adaptativa. Además, en base a este proceso surge óxido nítrico (NO), metaloproteinasas de la matriz (MMP) y calpaína-1, que se asocian al daño axonal y de las vainas de mielina, proceso exacerbado por las activación de las células de la microglía (14). En adición, las citocinas y quimiocinas proinflamatorias (IL-17, IL-18, IL-23 y MCP-3) juegan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos (linfocitos T CD4⁺, linfocitos B, monocitos, neutrófilos y células dendríticas) en el CNS y el inicio de la neuroinflamación (14,15). Sin embargo, para que las células linfáticas puedan invadir el tejido nervioso debe existir una alteración de la integridad de la barrera hematoencefálica, la cual se encarga de mantener el equilibrio en el microambiente inmunológico y bioquímico, esencial para el correcto funcionamiento del SNC (16).

Estudios preliminares han señalado que la hipoperfusión cerebral, acontecida en estadios iniciales de la enfermedad, contribuyen en la patogénesis de la EM. La reducción del flujo sanguíneo encefálico se debe de manera principal a la pérdida de demanda metabólica por la pérdida axonal; de esta forma, la hipoxia es la clave para el daño y estrés tisular, afectando de manera particular a los oligodendrocitos y a los pericitos, lo que facilita la liberación del Factor de Crecimiento Endotelial (VEGF-A), que aumenta la permeabilidad del endotelio (17). El nexo entre la hipoxia y la inflamación está mediada por la enzima polihidroxilasa (PHD); las vías relacionadas a esta enzima se relacionan con el factor potenciador nuclear kappa de las células beta (NF- κB), encargado de la expresión de factores inflamatorios; así que en estados hipóxicos la PHD queda inhibida, liberando de su bloqueo al NF-κB y produciendo inflamación; este último proceso causa daño al endotelio vascular, favoreciendo la infiltración leucocitaria (18). En situaciones de estrés tisular se generan factores como proteína de mielina básica (MBP) y sustancia P, activando los mastocitos cerebrales que liberan mediadores que estimulan a las células T autorreactivas (11).

COVID-19 y Esclerosis Múltiple

Según los conocimientos actuales, los pacientes que posean enfermedades autoinmunitarias no poseen mayor riesgo de contraer COVID-19, sin embargo, las consideraciones para la población en general, sobre el curso de infección por COVID-19, sufren modificaciones en pacientes con EM, debido al tratamiento inmunomodulador que estos reciben para hacer frente a la enfermedad.  Las terapias a las que se someten los pacientes con EM tienen un efecto inmunosupresor sobre diferentes niveles del sistema inmune. En casos leves de la infección por el SARS-CoV2, existe un mayor riesgo para la exacerbación de la EM de modo temporal. También, el uso de inmunosupresores, por tiempos prolongados, puede complicar el curso de la infección por SARS-CoV2 (19). Incluso el uso de tratamientos inmunomoduladores de modificación de la enfermedad, pueden comprometer la eficacia de las vacunas en pacientes con EM (20). Gran parte de los pacientes con EM, también poseen comorbilidades que pueden afectar de manera negativa el curso de la infección viral (21).

Se ha propuesto una relación los CoVs y la EM, surgida mediante hallazgos histopatológicos en encéfalos de pacientes que padecieron EM. Se ha sugerido, mediante estudios in vitro, que los CoVs humanos tienen capacidad de infectar neuronas, astrocitos y microglía en cultivos primarios. La susceptibilidad del tejido encefálico recae en su amplia expresión de ACE2, por lo que la invasión del virus podría alcanzar niveles elevados en esta región; en este caso, la puerta de entrada más probable puede ser a través de del nervio olfatorio, por lo que la anosmia puede considerarse un síntoma primario de afección al SN por el SASRS-CoV2 (22).

Existe controversia sobre el uso de MDT en pacientes con EM, ya que a partir del conocimiento teórico que se tiene sobre la infección del SARS-CoV2 y sobre los agentes terapéuticos empleados para hacer frente a las manifestaciones de la EM, surge el temor por el riesgo a los que pueden estar expuestos los pacientes a los que se les prescribe estos fármacos. Aunque la evidencia científica no es concluyente en este aspecto, se sugiere que las terapias son seguras siempre no comprometan el nivel linfocitario. Terapias que emplean rituximab, ocrelizumab, y alemtuzumab, generan una depleción de los linfocitos B, alterando la respuesta humoral a largo plazo (9). También se sostiene la hipótesis que el uso de MDT podría resultar beneficioso para contrarrestar las complicaciones por el SARS-CoV2, como el SDRA, ya que estas nacen por una sobreactivación de la respuesta inmune, así que su interrupción no sería justificada (21). Sin embargo, los riesgos no deben ser escatimados, por lo que es necesario realizar una revisión más detallada sobre algunas de las terapias más usadas y sus posibles correlaciones e interferencias con el virus y la vacuna.

Interferón-Beta (INF-ꞵ):

Este agente tiene como objetivo reducir la expresión de citocinas proinflamatorias y aumentar las citocinas antiinflamatorias, reduciendo de manera paralela el número de células proinflamatorias que atraviesan la barrera hematoencefálica. Puede producir leucopenia y linfopenia de leves magnitudes, ya que el INF-ꞵ, dentro de sus acciones iniciales, no provoca la depleción de los linfocitos B. Se ha demostrado que el INF-ꞵ tiene un efecto antiviral contra el SARS-CoV2, por lo que no debe ser suspendido en tiempos de pandemia. Además, parece tener compatibilidad con la vacuna, en base de investigaciones preliminares sugestivas realizadas para conocer la interferencia del INF-B sobre la vacuna de la influenza (20).

Acetato de Glutiramer (AG)

Es un oligopéptido formado por cuatro aminoácidos: ácido glutámico, alanina, tirosina y lisina, que pueden ser encontrados en las vainas de mielina. Tiene la capacidad de unirse a las moléculas de CMH, y así competir con los antígenos de mielina, durante el proceso de presentación de antígeno a los linfocitos T (23). Estudios in vitro han documentado que el AG es responsable de la activación de los procesos líticos de las CNK en pacientes con EM que reciben el fármaco. Se ha dilucidado, también, que AG reduce la sensibilidad de los receptores TLR de los monocitos como la reducción de su respuesta ante sustancias proinflamatorias, a su vez aumenta, en estos, la liberación de citocinas antinflamatorias como IL-10, e induce al cambio de los monocitos hacia el fenotipo M2, lo que promueve la producción de linfocitos Th2 (24). Por estos motivos no resulta riesgoso su uso en tiempos de pandemia (25).

Natalizumab

Natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado en contra de la α4-integrina presente en la superficie de los leucocitos y posee una alta potencia para las fases de recaídas de la EM (20); aunque, se conoce que el SARS-CoV2 usa ACE2 para internalizarse a las células del hospedero, se postula que se podría valer, también, de otras moléculas de adhesión como las integrinas, de esta manera se cree que el tratamiento con natalizumab puede tener un efecto protector contra la infección por SARS CoV2 (26), además que es improbable que aumente la susceptibilidad al mismo, o que cause algún tipo de interferencia con la vacuna viral inactiva, aunque se desconoce el efecto neto que puede tener sobre vacunas de vectores virales vivos atenuados  (9). Aunque también se ha encontrado evidencia que puede existir mayor riesgo para contraer infecciones del tracto respiratorio superior, por un menor tráfico leucocitario a nivel del pulmón y la mucosa. También reduce la vigilancia inmunológica del SNC por lo que puede aumentar el riesgo de neurotoxicidad frente al agente viral (21). Es un fármaco de bajo riesgo contra el COVID-19, sin embargo, por las consideraciones teóricas antes expuestas se recomienda postergar la administración de la nueva dosis hasta 8 semanas, ya que no aumenta el riesgo de recaídas. Hay que tener presente que la suspensión de este fármaco por tiempos relativamente prolongados puede producir reactivación de la enfermedad (21,25).

Alemtuzumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado que tiene como objetivo atacar CD52 de la superficie de los linfocitos maduros. Su alta potencia para la EM es incluso asegurada ya que solo bastan 2 o 3 ciclos de tratamiento para generar una remisión sostenida, al causar depleción, a largo plazo, de linfocitos CD4⁺, CD8⁺, células B de memoria, por un plazo de 12 hasta 18 meses, también puede ocasionar una depleción transitoria de monocitos. Se considera que el tratamiento con este fármaco aumenta notablemente el riesgo a infecciones, en el tiempo cercano a su infusión, pero este disminuye como también lo hace los niveles del fármaco y incrementa la repoblación leucocitaria (27). Reportes empíricos, no han demostrado que alemtuzumab se asocie a mayor severidad de la enfermedad, además que se ha investigado que las respuestas a vacunas no están inhibidas en el tratamiento con alemtuzumab por seis meses (9,28).

Cladribina

Es un nucleósido de purina con un potente efecto inmunosupresor que se administra por vía oral, cuyo objetivo es inhibir la síntesis y reparación del ADN, conduciendo a daño celular y apoptosis de los linfocitos B y T periféricos; de manera muy similar al caso del alemtuzumab la reconstitución inmunológica puede ocurrir en tan solo dos ciclos de terapia (9).  Se caracteriza por ocasionar una depleción pobre sobre las células T y no se asocia a un mayor riesgo de infecciones virales de curso severo (21). Se sostiene, que la cladribina puede afectar a la respuesta inmunológica contra el SARS-CoV2, tanto a largo como a corto plazo, aumentando el riesgo de reinfección (9). Se plantea que en el uso del tratamiento con cladribina es seguro durante la pandemia del COVID-19, sin embargo, se recomienda tomar precauciones especiales durante las primeras semanas, posteriores a la administración del fármaco debido al efecto inmunosupresor del mismo (29). Es probable que presente incompatibilidad con las vacunas de virus vivos atenuados (9).

Terapias Anti-CD20.

El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal que tiene como objetivo la molécula CD-20, presente en la superficie de los linfocitos B, causando una reducción selectiva de los linfocitos B, que en caso de su uso prolongado puede causar hipogammaglobulinemia. Estudios empíricos han demostrado que el riesgo para contraer la infección por COVID-19 no es mayor en pacientes que estén medicados con este fármaco. Aunque la evidencia hasta la fecha presenta discrepancias se sostiene que el ocrelizumab no empeora el curso por el SASRS-CoV2, sin embargo, tiene repercusiones a largo plazo, al momento de generar anticuerpos contra el virus, lo que, también, podría interferir de manera negativa al efecto de la vacuna, además de aumentar el riesgo de reinfección (20,30).

Otra terapia anti CD-20 se realiza con rituximab, el cual a diferencia del fármaco anterior se ha relacionado con un aumento de la severidad del cuadro por COVID-19, a pesar de esto los rangos mayores de mortalidad en pacientes con EM, se han presentado en grupos que presentan otras comorbilidades como la hipertensión (9,30). Así que el uso de terapias anti CD-20 por sus alteraciones potenciales en la respuesta humoral. Por lo que las guías de terapia recomiendan esperar por lo menos seis meses desde la última infusión de rituximab antes de la vacunación, eso considerando y valorando los parámetros que influyen en el riegos/beneficio contra la EM (31).

Recomendaciones Finales

La evidencia científica no es concluyente a cerca de los efectos de la DMT en pacientes con EM sobre el curso de la infección por SARS-CoV2, existe un consenso que las terapias que incluyen el interferón beta, acetato de Glutiramer, deben ser manejados con normalidad. En el caso de uso de terapias basadas en anti CD-20, que poseen un riego intermedio contra el SARS-CoV2; se recomienda ampliar los periodos entre cada ciclo de terapia, a un periodo mayor de 6 meses, sí los valores leucocitarios CD19⁺ y CD20⁺ decrecen (21). El uso del alemtuzumab, agente de alto riesgo, también deberá retrasado hasta 18 meses entre cada infusión. En casos de progresión activa de la infección por SARS- CoV2, se recomienda retrasar la terapia hasta que esta termine (9,21).

Conclusión

Es evidente, que aún falta mayor investigación sobre el tema, con grupos de trabajo más amplios, sin embargo, en base a las investigaciones originales no existe mayor riesgo para contraer el SARS-CoV2 en pacientes con EM tratados con DMT. Para reducir riesgos se debe realizar modificaciones en las terapias, como las antes mencionadas, con la intención de no poner en riesgo la vida de pacientes con EM, considerando que estos a su vez pueden padecer otras comorbilidades asociadas directamente al mayor riesgo de infección viral de curso severo por el SARS-CoV2. La evidencia con respecto a las vacunas que han salido para disposición de la población en general y su interacción con DMT, se basa en estudios preliminares con otras vacunas, por lo que este tópico debe ser más estudiado.

Referencias bibliográficas

1. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi Z-L. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol [Internet]. marzo de 2021 [citado 22 de marzo de 2021];19(3):141–54. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41579-020-00459-7.
2. Bsteh G, Bitschnau C, Hegen H, Auer M, Pauli FD, Rommer P, et al. Multiple sclerosis and COVID-19: how many are at risk? Eur J Neurol [Internet]. [citado 22 de marzo de 2021];n/a(n/a). Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ene.14555.
3. Ye Z-W, Yuan S, Yuen K-S, Fung S-Y, Chan C-P, Jin D-Y. Zoonotic origins of human coronaviruses. Int J Biol Sci [Internet]. 2020 [citado 19 de marzo de 2021];16(10):1686–97. Disponible en: http://www.ijbs.com/v16p1686.htm.
4. Gonzáles Hernández N. Virología del Coronavirus: Coronavirus Virology. Acta Pediátrica Hondureña [Internet]. septiembre de 2020 [citado 19 de marzo de 2021];11(1). Disponible en: http://www.bvs.hn/APH/pdf/APHVol11/pdf/APHVol11-1-2020-10.pdf.
5. Hartenian E, Nandakumar D, Lari A, Ly M, Tucker JM, Glaunsinger BA. The molecular virology of coronaviruses. J Biol Chem [Internet]. 11 de septiembre de 2020 [citado 19 de marzo de 2021];295(37):12910–34. Disponible en: https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)49954-6/abstract.
6. Azkur AK, Akdis M, Azkur D, Sokolowska M, Veen W van de, Brüggen M-C, et al. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19. Allergy [Internet]. 2020 [citado 19 de marzo de 2021];75(7):1564–81. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364.
7. Gupta A, Madhavan MV, Sehgal K, Nair N, Mahajan S, Sehrawat TS, et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med [Internet]. julio de 2020 [citado 19 de marzo de 2021];26(7):1017–32. Disponible en: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0968-3.
8. Synowiec A, Szczepański A, Barreto-Duran E, Lie LK, Pyrc K. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): a Systemic Infection. Clin Microbiol Rev [Internet]. 17 de marzo de 2021 [citado 19 de marzo de 2021];34(2). Disponible en: https://cmr.asm.org/content/34/2/e00133-20.
9. Bhise V, Dhib-Jalbut S. Potential Risks and Benefits of Multiple Sclerosis Immune Therapies in the COVID-19 Era: Clinical and Immunological Perspectives. Neurotherapeutics [Internet]. 2 de febrero de 2021 [citado 21 de marzo de 2021]; Disponible en: https://doi.org/10.1007/s13311-021-01008-7.
10. Koriem KMM. Multiple sclerosis: New insights and trends. Asian Pac J Trop Biomed [Internet]. 1 de mayo de 2016 [citado 20 de marzo de 2021];6(5):429–40. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2221169116302453.
11. Katsara M, Apostolopoulos V. Multiple Sclerosis: Pathogenesis and Therapeutics. Med Chem Shariqah United Arab Emir. 6 de febrero de 2018;14(2):104–5.
12. Ghasemi N, Razavi S, Nikzad E. Multiple Sclerosis: Pathogenesis, Symptoms, Diagnoses and Cell-Based Therapy. Cell J Yakhteh [Internet]. junio de 2017 [citado 19 de marzo de 2021];19(1):1. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5241505/.
13. Dhaiban S, Al-Ani M, Elemam NM, Maghazachi AA. Targeting Chemokines and Chemokine Receptors in Multiple Sclerosis and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis</p>. J Inflamm Res [Internet]. 29 de septiembre de 2020 [citado 20 de marzo de 2021];13:619–33. Disponible en: https://www.dovepress.com/targeting-chemokines-and-chemokine-receptors-in-multiple-sclerosis-and-peer-reviewed-fulltext-article-JIR.
14. Mirshafiey A, Asghari B, Ghalamfarsa G, Jadidi-Niaragh F, Azizi G. The Significance of Matrix Metalloproteinases in the Immunopathogenesis and Treatment of Multiple Sclerosis. Sultan Qaboos Univ Med J [Internet]. febrero de 2014 [citado 20 de marzo de 2021];14(1):e13–25. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3916267/.
15. Trentini A, Castellazzi M, Cervellati C, Manfrinato MC, Tamborino C, Hanau S, et al. Interplay between Matrix Metalloproteinase-9, Matrix Metalloproteinase-2, and Interleukins in Multiple Sclerosis Patients. Dis Markers [Internet]. 2016 [citado 20 de marzo de 2021];2016. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4983323/.
16. Ortiz GG, Pacheco-Moisés FP, Macías-Islas MÁ, Flores-Alvarado LJ, Mireles-Ramírez MA, González-Renovato ED, et al. Role of the blood-brain barrier in multiple sclerosis. Arch Med Res. noviembre de 2014;45(8):687–97.
17. Spencer JI, Bell JS, DeLuca GC. Vascular pathology in multiple sclerosis: reframing pathogenesis around the blood-brain barrier. J Neurol Neurosurg Psychiatry [Internet]. 1 de enero de 2018 [citado 20 de marzo de 2021];89(1):42–52. Disponible en: https://jnnp.bmj.com/content/89/1/42.
18. Yang R, Dunn JF. Multiple sclerosis disease progression: Contributions from a hypoxia–inflammation cycle. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl [Internet]. noviembre de 2019 [citado 20 de marzo de 2021];25(13):1715–8. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6826859/.
19. Mares J, Hartung H-P. Multiple sclerosis and COVID-19. Biomed Pap [Internet]. 17 de septiembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];164(3):217–25. Disponible en: http://biomed.papers.upol.cz/doi/10.5507/bp.2020.033.html.
20. Zheng C, Kar I, Chen CK, Sau C, Woodson S, Serra A, et al. Multiple Sclerosis Disease-Modifying Therapy and the COVID-19 Pandemic: Implications on the Risk of Infection and Future Vaccination. CNS Drugs [Internet]. 1 de septiembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];34(9):879–96. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s40263-020-00756-y.
21. Giovannoni G, Hawkes C, Lechner-Scott J, Levy M, Waubant E, Gold J. The COVID-19 pandemic and the use of MS disease-modifying therapies. Mult Scler Relat Disord [Internet]. abril de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];39:102073. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211034820301498.
22. Matías-Guiu J, Gomez-Pinedo U, Montero-Escribano P, Gomez-Iglesias P, Porta-Etessam J, Matias-Guiu JA. ¿Es esperable que haya cuadros neurológicos por la pandemia por SARS-CoV-2? Neurología [Internet]. 1 de abril de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];35(3):170–5. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0213485320300657.
23. Al-Ani M, Elemam NM, Hundt JE, Maghazachi AA. Drugs for Multiple Sclerosis Activate Natural Killer Cells: Do They Protect Against COVID-19 Infection?</p>. Infect Drug Resist [Internet]. 22 de septiembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];13:3243–54. Disponible en: https://www.dovepress.com/drugs-for-multiple-sclerosis-activate-natural-killer-cells-do-they-pro-peer-reviewed-fulltext-article-IDR.
24. Høglund R, Holmøy T, Harbo H, Maghazachi A. A One Year Follow-Up Study of Natural Killer and Dendritic Cells Activities in Multiple Sclerosis Patients Receiving Glatiramer Acetate (GA). PloS One. 22 de abril de 2013;8:e62237.
25. Edgar Patricio Correa-Díaz, María Angélica Ortiz-Yépez, Barrera-Madera RA, Santos-Gamarro MJ, Paredes-González VE, Chong MGA, et al. Recomendaciones Ecuatorianas Para Pacientes con Esclerosis Múltiple en Relación a Pandemia Por Coronavirus (COVID-19). Revista Ecuatoriana de Neurología [Internet]. 2020 [citado 21 de marzo de 2021];29(1):4. Disponible en: http://revecuatneurol.com/wp-content/uploads/2020/05/2631-2581-rneuro-29-01-00012.pdf.
26. Aguirre C, Meca-Lallana V, Barrios-Blandino A, Río B del, Vivancos J. Covid-19 in a patient with multiple sclerosis treated with natalizumab: May the blockade of integrins have a protective role? Mult Scler Relat Disord [Internet]. 1 de septiembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];44. Disponible en: https://www.msard-journal.com/article/S2211-0348(20)30326-6/abstract.
27. Baker D, Amor S, Kang AS, Schmierer K, Giovannoni G. The underpinning biology relating to multiple sclerosis disease modifying treatments during the COVID-19 pandemic. Mult Scler Relat Disord [Internet]. 1 de agosto de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];43. Disponible en: https://www.msard-journal.com/article/S2211-0348(20)30250-9/abstract.
28. Matías-Guiu J, Montero-Escribano P, Pytel V, Porta-Etessam J, Matias-Guiu JA. Potential COVID-19 infection in patients with severe multiple sclerosis treated with alemtuzumab. Mult Scler Relat Disord [Internet]. septiembre de 2020 [citado 22 de marzo de 2021];44:102297. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7286822/.
29. Preziosa P, Rocca MA, Nozzolillo A, Moiola L, Filippi M. COVID-19 in cladribine-treated relapsing-remitting multiple sclerosis patients: a monocentric experience. J Neurol [Internet]. 20 de noviembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021]; Disponible en: https://doi.org/10.1007/s00415-020-10309-4.
30. Hughes R, Whitley L, Fitovski K, Schneble H-M, Muros E, Sauter A, et al. COVID-19 in ocrelizumab-treated people with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord [Internet]. abril de 2021 [citado 21 de marzo de 2021];49:102725. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7772086/.
31. Houot R, Levy R, Cartron G, Armand P. Could anti-CD20 therapy jeopardise the efficacy of a SARS-CoV-2 vaccine? Eur J Cancer [Internet]. 1 de septiembre de 2020 [citado 21 de marzo de 2021];136:4–6. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804920303506.